相同表型，不同机制：五个选择性培育大鼠品系揭示人类酒精使用障碍的异质性

七十五年来，大鼠被选择性地培育出高自愿饮酒量，产生了五个主要品系——UChB/UChA、P/NP、HAD/LAD、AA/ANA 和 sP/sNP-msP——它们共享一种行为表型，却是在三大洲独立出现的。本综述认为，最好将这些品系理解为表型模拟：它们通过大体上不同的生物学途径达到高饮酒量，而非通过单一的共同机制。我们逐品系综合了高饮酒表型的生化、遗传和脑环路解释，并直接加以比较。其遗传架构涵盖范围从在 P 大鼠中经敲除验证的单个大效应无义变异，到 HAD/LAD 中分散的、以调控为主的多基因架构，再到 UChB/UChA 中具有直接人类对应物的酶亲和力位点。关键的是，对全部五个品系进行同方法比较后发现，在单个基因层面上几乎不存在分子趋同，并且至少在两个神经递质系统——阿片和 CRF/应激——中，与高饮酒量相关的改变方向在品系之间直接相反。我们将此解读为证据，表明人类酒精使用障碍的异质性并非仅仅是研究人类群体之困难的假象，而是该表型本身的一种属性。由于目前仅在五个品系中的两个确立了品系与亚型的对应关系，我们将转化意义表述为一种假说而非处方：人类 AUD 由机制上不同的亚型构成，每个亚型对应不同品系通往高饮酒量的途径，最好通过前瞻性临床分层来检验，而不是默认任何单一模型为定论。

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