载脂蛋白E4与阿尔茨海默病的免疫功能障碍：机制与治疗意义

新出现的证据提示，载脂蛋白E4（APOE4）充当脑–外周免疫交互的组织者，将适应不良的小胶质细胞状态与外周免疫重塑耦联起来，建立一个自我强化的神经免疫环路，从而可能加速阿尔茨海默病的进展。在中枢神经系统中，APOE4促使小胶质细胞偏离稳态监视状态，转向代谢应激、炎症性和突触毒性表型，从而削弱病理性蛋白清除并促进神经退行性变。在外周，APOE4使固有免疫和适应性免疫细胞倾向于促炎状态，形成一个可与患病大脑通信并浸润大脑的储库。此外，APOE4侵蚀中枢与外周免疫区室之间的分隔，使双向免疫交互得以发生，从而放大神经炎症和神经退行性变。在本综述中，我们综合了APOE4驱动中枢和外周免疫失调的证据；讨论了靶向APOE4免疫轴的治疗机会；并强调需要开展人源、纵向、跨组织研究，以识别可用于精准干预的因果性、阶段特异性和可靶向的免疫节点。

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