Scn2a 缺陷小鼠表现出 5-羟色胺能功能障碍及对裸盖菇素的行为反应改变

自闭症谱系障碍（ASD）是一种突出的神经发育障碍，影响美国约3.2%的儿童。尽管ASD传统上被认为是一种多基因疾病，但基因检测的进步已识别出可促使其发展的单个基因。大规模全外显子组测序已发现SCN2A的变异是ASD的主要单基因病因之一，该基因编码电压门控钠通道Nav1.2的α亚基。社交缺陷是ASD的核心特征，而5-羟色胺能系统已被认为参与社交行为的调控。近期研究表明，5-羟色胺能致幻剂（如裸盖菇素）可增加ASD小鼠模型的社交性。然而，与ASD相关的潜在遗传改变是否影响对裸盖菇素的行为反应仍知之甚少。因此，我们研究了Scn2a缺陷如何影响对裸盖菇素的行为反应，以及这些差异是否伴随5-羟色胺能系统的改变。我们发现，与野生型（WT）小鼠相比，Scn2a缺陷小鼠对裸盖菇素表现出不同的反应。具体而言，裸盖菇素增加了Scn2a缺陷小鼠的社交性而不影响焦虑样行为，而WT小鼠表现出焦虑样行为减少但社交性未增加。进一步的行为评估显示，与WT小鼠相比，Scn2a缺陷小鼠在给予裸盖菇素后的甩头反应减少。为进一步研究这些差异，我们检测了内侧前额叶皮层（mPFC）中的5-羟色胺水平和受体表达，该脑区与社交行为和致幻剂作用有关。尽管mPFC中的基线5-羟色胺水平在基因型之间无差异，但Scn2a缺陷小鼠表现出5-羟色胺受体表达的改变。我们通过评估中缝背核（向mPFC提供5-羟色胺能投射的主要来源）的神经元活动进一步表征了5-羟色胺能系统，发现Scn2a缺陷小鼠的自发放电增加。总之，这些发现突出了与SCN2A缺陷相关的5-羟色胺能改变，以及5-羟色胺能干预缓解SCN2A相关ASD社交缺陷的潜力。

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