尾状核衰老及其与脑疾病的关系

尾状核支持认知与目标导向行为，随年龄发生改变，并与物质使用、精神疾病及神经退行性疾病相关。然而，衰老如何改变其多样的细胞类型，以及这些变化如何与疾病相关联，仍知之甚少。为回答这些问题，我们构建了尾状核组织的单核转录组图谱，包含来自178名人类供者（包括对照个体以及酒精使用障碍（AUD）或阿片类物质使用障碍（OUD）个体）的963,842个细胞核，以及来自六只健康恒河猴的83,699个细胞核。我们还整理了3,139份来自尾状核及其他脑区的bulk RNA-seq图谱，涵盖对照及多个诊断组，以及来自161名对照和AUD供者的257,524个尾状核细胞核的配对RNA与染色质可及性图谱。这些数据集使得跨年龄、物种、脑区和诊断组的比较成为可能。我们发现人类与猕猴共享胶质细胞的衰老特征，而神经元的变化则更为分化。推断的神经元间通讯随年龄下降，且在AUD中下降更甚。转录和染色质可及性图谱均呈现非线性的年龄相关模式，在成年后期变化显著。在AUD供者中，年龄相关变化出现得更早，脂质代谢、线粒体功能和神经元信号传导的轨迹发生改变。在涉及AUD、OUD、双相障碍、精神分裂症和阿尔茨海默病的各项比较中，线粒体功能和脂肪酸代谢成为将尾状核衰老与疾病联系起来的共识性特征，尽管重叠的方向和程度因疾病和脑区而异。总之，这些发现界定了灵长类尾状核衰老的细胞与调控特征，并揭示了衰老与脑部疾病之间共享且依赖情境的关系。

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