线粒体复合物IV破坏是一种赋予阿尔茨海默病易感性的有害病理

线粒体复合体 IV（CIV）是线粒体电子传递链（ETC）不可或缺的组成部分，在维持线粒体功能中发挥关键作用。尽管人们早已认识到其在阿尔茨海默病（AD）中的功能障碍，但 CIV 缺陷在该神经退行性疾病发病机制中的确切作用仍不明确。本研究通过整合临床资源、基于小鼠和人类的 AD 风险模型，以及通过异位表达交替氧化酶（AOX）绕过缺陷 CIV 的遗传学方法，考察了 CIV 缺陷究竟是 AD 相关病理的致病驱动因素，还是对其的有益适应。我们的结果显示，神经元 CIV 功能障碍与 AD 的病理特征之间存在临床病理学关联。进一步实验在受试的基于小鼠和人类的 AD 风险模型中，将缺陷 CIV 与线粒体功能障碍和突触丢失的发生联系起来。此外，还确定了 CIV 功能障碍与淀粉样蛋白病理之间的双向关系。最后，利用大规模 AD 队列的遗传数据进行的全蛋白质组关联研究（PWAS）发现，COX11（一种关键的 CIV 组装因子）的下调赋予 AD 风险易感性。总之，我们的发现表明，CIV 功能障碍是一种有害的病理改变，促成了 AD 相关的线粒体和神经元损伤。CIV 功能障碍在 AD 发病机制中既是淀粉样蛋白毒性的后果、又是其促成因素的双重作用，进一步证明了靶向 CIV 缺陷的策略具有治疗潜力，可丰富预防和治疗这一神经退行性疾病的手段。

中文由 AI 翻译，仅供参考，以原文为准。