供体感知的神经元细胞核重分析支持 FTD 和 ALS 中与核 TDP-43 缺失相关的 STMN2 耗竭

背景。核内 TDP-43 耗竭是肌萎缩侧索硬化（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）的核心病理特征，但在小型尸检队列中，供体间变异可能掩盖转录组关联。我们重新分析了来自 FACS 分选的 NeuN 阳性额叶皮层神经元核的公开 RNA-seq 数据，以量化与核内 TDP-43 丢失相关的基因表达变化，同时显式考虑供体结构。方法。所提供的源自 GSE126542 的矩阵包含来自 7 名供体的 12 个文库中的 62,754 个基因，其中包括 5 对完整的匹配对。原始标签 TDP-43 阳性和 TDP-43 阴性分别统一为核内 TDP-43 保留和丢失。在对照 featureCounts 分配的读数计数进行验证后，使用 PyDESeq2 分析了总计数至少为 10 的 44,225 个基因。主要模型为 ~ donor + nuclear_status；仅状态模型和诊断校正模型为敏感性分析。对比为 TDP-43 丢失减去保留。结果。考虑供体的模型在错误发现率（FDR）< 0.05 时识别出 3,442 个基因：在 TDP-43 丢失核中 1,865 个降低、1,577 个升高。STMN2 持续耗竭（log2 倍数变化 = -1.813，95% Wald 区间 -2.229 至 -1.396；FDR = 6.22e-15），对应表达约降低 71.5%。在全部 5 对完整供体对中，TDP-43 丢失核的归一化 STMN2 计数均较低。TARDBP 表达也较低（log2 倍数变化 = -0.606；FDR = 4.98e-6）。相比之下，在考虑供体的模型中，UNC13A 全基因表达轻度升高（log2 倍数变化 = 0.372；FDR = 0.00622），且在两个敏感性模型中均不显著。结论。考虑供体的分析支持在该神经元核队列中核内 TDP-43 丢失与 STMN2 耗竭之间存在稳健关联，同时伴有广泛但依赖模型的转录组变异。全基因 UNC13A 表达不能用于推断 UNC13A 隐蔽外显子包含或功能性 UNC13A 耗竭。无剪接连接、剪接包含百分比、异构体或蛋白质测量数据可用；因此机制性主张需要连接水平及实验验证。

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