组蛋白乳酰化介导的染色质动态促进造血干/祖细胞的维持及红细胞生成的调控

造血干细胞与祖细胞（HSPC）比谱系限制性祖细胞更依赖糖酵解，产生高水平乳酸，可能影响染色质调控。在此，我们研究动态组蛋白乳酸化及其在HSPC维持和早期红系生成中的调控作用。我们发现，与红系祖细胞（Ery-Pro）相比，HSPC表现出更高的糖酵解活性、乳酸水平和组蛋白乳酸化。整合CUT&Tag、ATAC-seq和RNA-seq分析显示，组蛋白乳酸化与基因表达和染色质可及性呈正相关。离体和体内功能研究表明，升高的组蛋白乳酸化延迟红系分化、延长祖细胞状态、增强红系扩增，并促进HSC维持和移植后重建。机制上，组蛋白乳酸化有助于上调转录因子FLI1（HSPC维持的正调控因子）以及编码细胞周期负调控因子的基因，从而减缓细胞周期进程以保留HSPC。值得注意的是，尽管同一赖氨酸残基上的组蛋白乳酸化和乙酰化显示出相似的染色质占据模式，但乳酸化与染色质可及性的相关性更强。总之，这些发现支持组蛋白乳酸化在HSPC维持和早期红系生成中的作用，并对HSC培养优化和治疗开发具有潜在意义。

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