时空癌细胞轨迹是胶质母细胞瘤异质性的基础

癌细胞在胶质母细胞瘤（一种无法治愈的脑肿瘤）中表现出高度异质性和可塑性的状态1,2,3,4,5。然而，这些恶性状态如何产生，以及它们是否在肿瘤间遵循确定的细胞轨迹，目前仍知之甚少。在此，我们构建了人类胶质母细胞瘤的深度单细胞与空间多组学图谱，对来自多个区域的12个肿瘤配对进行了转录组、表观基因组和基因组分析。我们发现，胶质母细胞瘤的异质性由癌细胞从类发育状态向由胶质损伤反应和缺氧所定义的状态发生空间模式化转变所驱动。这一细胞轨迹使肿瘤区域化为不同的组织微环境，并在肿瘤间以及遗传上不同的肿瘤亚克隆间以分子保守的方式呈现。与此一致，我们利用一种新的深度学习框架，将癌细胞状态与原位克隆联合映射，结果表明肿瘤亚克隆在胶质母细胞瘤组织微环境中精细地空间混合。我们通过体内基于体细胞突变的层级结构以及体外的实验性患者来源类器官模型验证了这一细胞轨迹。最后，我们表明这一癌细胞轨迹与髓系异质性密切相关，并在区域化的髓系信号环境中展开。我们的发现定义了胶质母细胞瘤中癌细胞的刻板轨迹，并将胶质母细胞瘤的肿瘤异质性统一为一个可处理的细胞与组织框架。

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