TRPV4 拮抗剂在出血后脑积水猪模型中的疗效

脑积水可发生于各个年龄段，但在年轻人和老年人中尤为常见。该疾病的一种形式是出血后脑积水（PHH），它是脑室内出血（IVH）后危及生命的后遗症。目前尚无有效的非手术干预手段可用于治疗 PHH 或其他形式的脑积水。由于缺乏能高度忠实再现人类病情的大型脑回动物模型，相关研究进展受到限制。在此，我们建立了一种病理生理学相关的新型猪 IVH 模型，该模型再现了重度 PHH 的关键特征，包括持续性脑室扩大、颅内压（ICP）升高、神经炎症和白质损伤。利用该模型，我们检验了药物抑制瞬时受体电位香草酸亚型 4（TRPV4）非特异性阳离子通道的治疗潜力。口服生物利用度良好的 TRPV4 拮抗剂 GSK2789917 可穿透血脑屏障，在 IVH 后 2 天给药时可阻止向 PHH 进展。具体而言，GSK2789917 可防止脑室扩大的发生、抑制早期 ICP 升高，并预防或逆转炎症小体激活。这些发现建立了一个临床相关的大型动物 PHH 模型，并将 TRPV4 拮抗确定为治疗脑积水的有前景的方法。

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