LCN2+ 星形胶质细胞标记脑静脉血栓形成后与继发性脑损伤相关的促炎性星形胶质细胞状态

脑静脉血栓形成（CVT）是一种具有独特病理生理特征的脑血管疾病。尽管近年来急性期死亡率有所下降，但CVT后继发性脑损伤和长期神经功能障碍的细胞机制仍知之甚少[1,2]。在本研究中，我们对小鼠CVT模型的脑组织进行了单细胞RNA测序，以系统刻画CVT后的细胞图谱，并鉴定出一种以Lcn2高表达为特征的反应性星形胶质细胞状态。该星形胶质细胞亚群在CVT后显著富集。值得注意的是，尽管星形胶质细胞的总体比例未见显著变化，该群体却表现出增强的炎症/细胞因子应答特征、铁死亡相关应激反应以及血管-免疫微环境重塑程序，提示CVT后星形胶质细胞的主要改变主要由状态转变而非细胞扩增驱动。拟时序轨迹分析进一步表明，Lcn2+星形胶质细胞主要定位于轨迹的晚期阶段，并表现出多个炎症和应激相关基因的持续上调，支持其被界定为CVT条件下的一种晚期反应性星形胶质细胞状态。细胞间通讯分析揭示了该亚群与髓系细胞、血管相关细胞以及神经元/突触群体之间存在广泛的预测性相互作用，提示其可能参与病灶微环境的动态重塑。跨模型整合分析进一步揭示，大脑中动脉闭塞（MCAO）模型中亦存在Lcn2高表达星形胶质细胞；然而，其表达广度和强度总体弱于CVT中所观察到的，提示该细胞状态可能代表脑血管阻塞后的一种共同反应性框架，而在CVT中尤为显著。此外，LCN2的基因缺失在体内减轻了CVT诱导的脑组织损伤，为LCN2相关病理状态的有害作用提供了功能学证据。总之，我们的研究鉴定了CVT后一种独特的Lcn2高表达反应性星形胶质细胞状态，其与炎症放大、铁死亡相关应激及微环境重塑密切相关。这些发现为CVT后继发性脑损伤的机制提供了新的细胞层面见解，并突出了潜在的治疗干预靶点。

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