孕前应激模型识别代际易感性的丘脑纹状体基础
A preconceptional stress model identifies thalamostriatal substrates of intergenerational vulnerability
人类研究提示孕期抑郁与子代脑发育有关，但多数动物模型只覆盖妊娠中的某一段，忽略了孕前就已存在的抑郁症状。研究让雌鼠在交配前10周起单独饲养并持续至哺乳期，对成年子代做行为测试、9.4T离体结构磁共振与扩散张量成像，并对丘脑做转录组测序。子代在明暗箱、新奇抑制进食和旷场中表现焦虑样行为增加，丘脑和纹状体相对体积减小，味觉内脏皮层与视觉皮层体积增大；丘脑差异表达基因在雌雄间仅44个重叠，通路分别偏向翻译控制和神经递质与髓鞘形成。作者指出影像与分子数据来自不同队列的单一成年时间点，无法确定因果与时序。
全球范围内，高达20%的妊娠受到产前抑郁的影响，且与子代神经精神易感性增加相关，然而与母体情绪紊乱相关的持久行为、神经解剖和分子特征仍未得到充分表征。为模拟受孕前即开始的抑郁，研究将雌性小鼠从断奶起经妊娠至哺乳期接受社会隔离饲养（SIR），并在其成年雌雄子代中评估行为、神经解剖和分子结局。SIR母鼠的子代在多种范式中表现出稳健的焦虑样行为。高分辨率离体结构磁共振成像显示，丘脑和纹状体的相对体积减小，同时味觉/内脏皮层和视觉皮层相对扩张。多变量分析识别出丘脑纹状体及其他区域体积差异的模式，该模式与行为损害共变。弥散张量成像进一步发现各向异性分数存在区域特异性升高，与脑微结构的持续差异相一致。丘脑的转录组分析揭示了广泛且具有性别依赖性的基因表达差异，涉及突触组织、蛋白质合成、神经元可塑性和髓鞘形成相关通路。探索性DNA甲基化分析识别出名义上的、性别依赖性的通路富集，但未通过错误发现率校正。总之，这些发现表明，始于孕前的母体应激对子代脑结构、微结构和表观遗传调控留下持久印记，并汇聚于丘脑这一代际易感性的中心枢纽。本研究确立了SIR作为一种具有转化相关性的、早于受孕的抑郁模型，并提供整合的MRI和分子层面生物标志物，用于解析机制并指导早期预防策略。
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来源：Molecular Psychiatry · nature.com