低强度脉冲超声激活 Piezo1 恢复脑淋巴引流并改善创伤性脑损伤小鼠的结局

脑膜淋巴管（mLVs）是一种特化的淋巴结构，负责引流脑脊液（CSF）并促进中枢神经系统的免疫监视。创伤性脑损伤（TBI）后该引流系统受损；mLVs 发生结构性退化，CSF 向外周淋巴组织的流出显著减慢。由此导致的过度磷酸化 tau、淀粉样蛋白-β 和炎症介质的蓄积，驱动持续的神经炎症和认知功能下降。低强度脉冲超声（LIPUS）在 TBI 小鼠中的神经保护作用此前已被证实，但其对脑淋巴引流的影响尚不清楚。在此，我们采用控制性皮层撞击（CCI）TBI 小鼠模型并结合连续 LIPUS 刺激，探究其对 mLV 功能的治疗潜力。LIPUS 恢复了 TBI 小鼠的神经功能，改善了运动协调能力和空间/识别记忆，同时减轻了 tau 病理、Aβ 负荷和星形胶质细胞反应性。在机制上，LIPUS 激活了脑膜淋巴内皮细胞（LECs）上的 Piezo1，触发下游信号级联反应，在体外促进 LEC 增殖和迁移，在体内恢复淋巴覆盖和引流功能。为确定该过程的关键介质，我们检测了该通路的下游组分，发现血管内皮生长因子 C（VEGFC）是关键的下游效应分子：VEGFC 过表达可挽救脑膜淋巴修复和 CSF 引流。这些结果确立了 LIPUS 作为一种非侵入性治疗策略，可在 TBI 后功能性恢复脑淋巴引流，是一种有望用于蛋白病相关神经系统疾病的临床前治疗策略，值得进一步优化以推动临床转化。

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