慢性睡眠中断激活小鼠转录未折叠蛋白反应并诱导区室特异性蛋白质组变化

睡眠中断（SD）与不良脑健康及痴呆风险增加相关，包括阿尔茨海默病（AD），然而这一关联背后的病理机制尚未被完全理解。临床前研究表明，急性SD通过改变易损突触（分子组成、超微结构和功能）损害认知。然而，慢性SD对成年大脑及其易损突触的累积效应——可能促成AD风险——仍鲜有明确界定。在此，我们研究了慢性SD对脑转录组特征和亚细胞区室特异性蛋白质组谱的影响，以识别可能赋予AD风险的基因、蛋白质和信号通路。慢性SD在全球范围内诱导了适度的转录应激反应，而突触体（富含突触的P2组分）和全脑蛋白质组中的改变更为显著。值得注意的是，慢性SD在突触区室引发了独特的蛋白质组改变，与全脑效应不同，包括参与突触囊泡内吞、树突棘形态发生调控和长时程突触抑制调控的蛋白质增加，相比之下全脑水平则是参与免疫/炎症、胶质反应和神经元功能的蛋白质增加。与慢性SD诱导的分子特征一致，我们观察到易损CA1海马突触的细微超微结构变化，包括突触前末梢尺寸减小和突触囊泡密度降低，提示慢性SD改变了突触传递和可塑性。总之，我们的发现表明慢性SD对大脑和突触蛋白质组产生差异性影响，为未来慢性SD的机制研究以及SD如何促成AD风险增加提名了候选治疗靶点和信号通路。

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