在CMT2J小鼠模型中，Sarm1基因敲除减轻轴突变性

Charcot-Marie-Tooth（CMT）病是最常见的遗传性神经病，约每 2,500 人中影响 1 人，由涉及 100 多个基因的一组临床和遗传异质性疾病构成。髓鞘蛋白零（MPZ）的突变通常引起脱髓鞘型 CMT1B，而 T124M 替换则导致 CMT2J，这是一种晚发、以轴索为主且髓鞘受累轻微的神经病。我们此前构建了 MpzT124M 小鼠模型，该模型重现了人类疾病的关键特征，包括周围神经中的进行性轴索变性和纤维丢失。由于 SARM1（含无菌 α 基序和 TIR 基序的蛋白 1）是程序性轴索变性的核心执行者，我们将 MpzT124M 小鼠与 Sarm1 缺失动物杂交，并在杂合子和纯合子突变体中评估了电生理、形态学和分子参数。Sarm1 缺失未能挽救任一基因型的电生理缺陷。然而，在 12 月龄的纯合 MpzT124M/T124M 小鼠中，Sarm1 缺失部分减少了周围神经中的轴索变性，并降低了血浆神经丝轻链——一种神经退行性变的生物标志物。在轴索变性发展较慢的杂合 MpzT124M/+ 小鼠中，Sarm1 缺失与运动表现改善及至 18 月龄时疾病形态学征象减少相关。总之，这些发现表明 SARM1 参与 CMT2J 中的轴索变性，其缺失可提供部分保护，但不足以完全阻止疾病进展，这支持将 SARM1 作为 MPZ 相关轴索神经病中具有治疗相关性的靶点，尽管疾病挽救并不完全。

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