NRF2 协调胱氨酸摄取与谷胱甘肽利用以维持癌症中的铁死亡抵抗和甲醛耐受

癌细胞必须在解毒反应性代谢副产物的同时维持氧化还原稳态，但这种权衡如何被管理仍不清楚。Kelch样ECH相关蛋白1（KEAP1）-核因子红细胞2相关因子2（NRF2）通路是抗氧化防御的关键调节因子，在癌症中常被过度激活。甲醛是一种具有遗传毒性的单碳副产物，通常通过谷胱甘肽（GSH）解毒，而GSH对于抑制铁死亡也至关重要。在此，我们表明NRF2通过上调胱氨酸转运体SLC7A11促进甲醛耐受，从而建立一种在很大程度上不依赖GSH的保护机制，而GSH仍是抵抗铁死亡所必需的。在NRF2活跃的细胞中，甲醛与半胱氨酸反应形成噻唑烷结合物，甲醛应激与SLC7A11抑制的组合会激活整合应激反应，抑制整体蛋白质合成，并显著损害细胞活力。总之，这些发现揭示NRF2协调铁死亡抵抗与甲醛耐受，通过联合抑制胱氨酸摄取和GSH合成暴露出一种癌症脆弱性。

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