APP 在内膜系统发挥作用

引言：APP 是一种 I 型跨膜蛋白，其胞内结构域（AICD）通过 YENPTY 基序与 FE65、X11 和 mDAB1 等相互作用。据此，有人提出 APP 的功能与 Notch 类似，即与配体结合后释放 NICD 来调控基因表达。然而，FE65 如何受 APP 调控的详细机制以及它们的靶基因仍不清楚。方法：我们在 N2a 细胞中过表达 APP695，并分别通过 CRISPR-Cas9 在 H4 细胞中敲除/突变 APP。通过蛋白质组比较和免疫印迹检测 APP 过表达和缺失的影响。此后，通过免疫荧光检查 APP 及其结合蛋白 FE65 的亚细胞定位。结果：APP 过表达不仅导致其滞留于高尔基体（GA）和内质网（ER），还诱导 FE65 聚集。此外，它显著降低了 N2a 细胞中 ATF4 的蛋白水平。相反，敲低 FE65 恢复了 ATF4 的蛋白水平。更重要的是，APP 过表达还损害了自噬。相反，敲除 APP 挽救了 LC3 转化。值得注意的是，APP Swedish 突变体不影响 ER 应激或自噬流。然而，它促进了 γ-分泌酶对 APP-CTFs 的切割。讨论：本研究中提供的证据表明，APP 参与稳定内膜系统以及 FE65 的亚细胞运输。更重要的是，APP 在调控自噬中的作用表明，全长 APP 可被视为预防 AD 发展的治疗靶点。

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