吉兰–巴雷综合征中脑脊液T细胞反应失调及其静脉注射免疫球蛋白后的演变

摘要 吉兰-巴雷综合征（Guillain–Barré syndrome, GBS）是一种急性免疫介导的神经病，常导致长期残疾。GBS 的细胞机制以及静脉注射免疫球蛋白（IVIg）的免疫调节作用仍未完全阐明。在这项前瞻性观察性队列研究中，我们对未经治疗的 GBS 患者在接受 IVIg 治疗前后采集的外周血和脑脊液（CSF）进行了单细胞 RNA 测序，并结合配对的 T 细胞受体（TCR）测序。治疗前血液和 CSF 分别来自九例和八例患者；治疗后样本可获得的为六例患者的血液和三例患者的 CSF。我们分析了既往发表健康对照（HC）的血液和 CSF 单细胞数据集以作比较。我们刻画了外周和 CSF 腔室以及治疗后的免疫细胞组成、转录状态、TCR 克隆性及克隆动态。与配对的外周血相比，GBS 患者的 CSF 中富集了 T 辅助细胞 1（Th1）极化的 CD4 + T 细胞、活化和驻留记忆 CD8 + T 细胞以及巨噬细胞。对于 Th1 细胞、活化效应记忆 CD8 + T 细胞和炎性巨噬细胞，这种 CSF 相对血液的富集程度高于健康对照（HC），尽管两组间 T 细胞克隆扩增的总体程度相似。在 GBS 和 HC 中，扩增的 CSF CD4 + 克隆型主要呈 Th1 极化，且在血液中大多缺失，而扩增的 CD8 + 克隆型在两个腔室间重叠更大。在血液和 CSF 中均检测到的克隆型中，CD4 + 和 CD8 + T 细胞在 CSF 中表现出更活化的转录状态，这种转变在 GBS 中尤为明显。IVIg 治疗后，外周血变化极小，而 CSF T 细胞群体表现出更显著的变化，包括 Th1 相关和活化效应记忆状态减少、T 辅助细胞 2（Th2）和调节性 T 细胞群体增加以及克隆库的变化。在六例患者中鉴定出对与 GBS 相关病原体具有基于序列预测特异性的扩增 T 细胞克隆型，并且在患者内和患者间均检测到汇聚性克隆型组。脱髓鞘型 GBS 的特征是 CSF 内促炎 T 细胞群体的区室化富集和活化，而非 T 细胞克隆扩增的总体增加。探索性纵向研究结果进一步提示，IVIg 治疗后 CSF T 细胞群体发生改变。整合的单细胞转录组和 TCR 分析为 GBS 早期免疫反应提供了见解，并确定了用于生物标志物开发和治疗研究的候选细胞通路。

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