生成具有沿吻尾轴明确区域身份的人iPSC来源运动神经元

本研究建立了一套统一流程，用于生成具有明确后脑、颈段和腰段身份的人诱导多能干细胞（iPSC）来源运动神经元（iMNs），以支持在解剖学分辨率下开展运动神经元发育与退变研究。常规分化方法能够高效产生 iMNs，但对吻尾身份的控制有限，且常生成 HOX 谱异质的细胞群体。我们通过优化发育形态发生素组合与处理时间窗解决了这一局限，建立了三种互补方案，可在来自六名按性别平衡的非患病供体的 iPSC 系中可重复地生成后脑/菱脑相关运动神经元（RiMNs）、颈段运动神经元（CiMNs）和腰段运动神经元（LiMNs）。转录组与蛋白分析显示，从 RiMNs 经 CiMNs 到 LiMNs 呈现梯度性吻尾特化，并伴有区域相应的运动神经元亚型特征。这些身份与人类第 9 周胎儿吻尾 HOX 程序显示出预期关系。高密度多电极阵列分析进一步显示，与常规分化的 iMNs 相比，区域化 iMN 群体具有同步网络放电、电活性神经突网络以及增强的轴突信号传播。经锋电位分类的记录还揭示了单神经元电生理谱中与方案相关的差异。总之，这一三方案流程能够可重复地生成解剖学定义的人运动神经元群体并进行比较分析，为研究运动神经元发育、选择性退变及治疗反应提供了区域匹配的细胞模型。

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