自闭症的转录组趋同与女性保护效应

自闭症谱系障碍（ASD）具有高度遗传性，数百个基因的突变已被认定为ASD的个体罕见病因1,2,3。理解这些功能多样化的基因受到破坏如何导致ASD的核心特征仍是一项重大挑战4。此外，ASD在男性个体中的患病率是女性的三到四倍5，而女性自闭症患者往往比男性携带更多的ASD常染色体风险等位基因6,7；然而，这种“女性保护效应”（FPE）的生物学基础仍不清楚8,9。在此，我们表明，在人神经祖细胞中对18个ASD基因的单独扰动汇聚于对基因表达的共享效应，包括其他ASD基因的广泛下调。基因调控网络的从头重建使得能够识别驱动这种转录组汇聚的核心转录调控因子，包括重要的ASD基因CHD8以及包括REST在内的候选因子。此外，X连锁转录因子ZFX——在女性个体中由活跃和失活的X染色体共同表达10——成为许多ASD基因的关键激活因子：我们提出，在女性大脑中观察到的较高ZFX表达水平可以缓冲多种ASD基因中的有害突变，从而促成女性保护效应。总之，这些结果展示了关键基因调控网络如何在单个ASD基因受到破坏时发生广泛而相似的失调，并为ASD中的女性保护效应提供了分子层面的见解。

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