探究可溶性 TREM2 与 Transgelin-2 相互作用在阿尔茨海默病中的治疗潜力

髓样细胞触发受体2（TREM2）是阿尔茨海默病（AD）中小胶质细胞功能的调节因子，其可溶性胞外域（sTREM2）已成为一种潜在的神经保护因子。近期研究表明，sTREM2通过与神经元转凝蛋白-2（TG2）直接相互作用发挥保护效应，并调控下游tau病理，然而这种相互作用的分子基础仍不清楚。在此，我们利用全原子分子动力学模拟来界定sTREM2-TG2结合的结构机制。我们鉴定出一个以TG2钙调蛋白同源结构域为中心的静电驱动界面。该表面由sTREM2上的一个结合基序所结合，其中带电荷的锚定残基两侧为疏水接触。我们进一步表明，AD风险变异TREM2R47H维持一个更为开放、溶剂暴露的CDR2环，该环重新分布界面接触，同时保持整体结合亲和力，这为R47H在tauopathy模型中不加剧tau病理的报道提供了结构解释。基于这些见解，我们设计了优化的sTREM2衍生肽，其在结合持久性、能量学以及重现天然TG2接触方面均优于先前报道的治疗性肽，支持其结合于sTREM2抑制tau磷酸化所经由的表位。综上所述，我们的结果界定了AD中sTREM2-TG2轴的机制框架，并建立了一种结构指导的策略，用于开发该相互作用的肽类调节剂。

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