帕金森病相关 A53E 突变在体内降低 α-突触核蛋白的聚集与磷酸化

异常的α-突触核蛋白聚集是帕金森病（PD）及相关突触核蛋白病的标志性特征。罕见的致病性α-突触核蛋白突变在体外或加速或减慢纤维化，但其在体内的效应尚不十分清楚。有趣的是，A53E突变在体外减慢纤维化，却导致一种毒力更强的PD形式。我们利用一种体内模型来考察致病性A53E和E46K α-突触核蛋白突变的聚集动力学。突触前终末内的光漂白后荧光恢复显示，A53E-α-突触核蛋白的移动性显著高于E46K-或野生型（WT）-α-突触核蛋白。体内纵向分析表明，E46K-和WT-α-突触核蛋白在数天内移动性逐渐降低，而A53E则保持高移动性，提示其向聚集状态的进展延迟。我们还发现，与E46K-和WT-α-突触核蛋白不同，A53E-α-突触核蛋白缺乏可检测到的疾病相关丝氨酸-129磷酸化。为从机制上检验这种独特的磷酸化缺失是否驱动了其高移动性，我们对A53E-α-突触核蛋白进行遗传改造以模拟S129磷酸化，并证明该操作确实降低了其移动性，从而直接将这一残基的磷酸化状态与移动性联系起来。

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