DPYD 将胶质脂质与髓鞘化同睡眠时长联系起来

睡眠的调控具有可遗传性并在物种间保守^1,2，但其主导的遗传机制仍知之甚少。在此，我们研究DPYD——编码嘧啶分解代谢酶二氢嘧啶脱氢酶——在睡眠中的作用。采用跨物种方法，我们表明DPYD及其直系同源物特异性地在胶质细胞中发挥作用，通过调节脑脂质来促进睡眠。在小鼠和斑马鱼中，我们发现DPYD直系同源物富集于少突胶质细胞谱系细胞，其缺失会减少髓鞘形成和睡眠，且独立于DPYD已知的将尿嘧啶分解代谢为{beta}-丙氨酸的作用。在斑马鱼中对髓鞘的遗传学和药理学操作表明，改变髓鞘形成足以扰动睡眠时长。在缺乏髓鞘的果蝇中，我们发现DPYD直系同源物在包裹胶质细胞中发挥作用，通过形成胶质脂滴来促进睡眠，这被认为是髓鞘的进化前体。此外，一项人类GWAS鉴定的睡眠变异²位于一个保守的顺式调控元件中，该元件在少突胶质细胞内选择性接触DPYD的启动子，从而将人类遗传关联与少突胶质细胞特异性的DPYD调控联系起来。总之，这些结果确定了胶质脂质在睡眠调控中具有深度保守的作用，并确立DPYD作为髓鞘生物学与睡眠之间的机制联系。

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