mTORC1 依赖的 Hedgehog 信号调控介导营养响应性肠道干细胞分化许可

祖细胞如何将其代谢状态与命运和分化的调控相偶联，仍是组织发育与再生中的一个基本问题。在此，我们在果蝇中肠中鉴定出一条将祖细胞合成代谢与分化联系起来的营养响应性回路。我们表明，mTORC1 下游效应分子 PWP1 对于摄食动物中肠干细胞子代向吸收谱系的分化既是必要的也是充分的。在 mTORC1 活性高的祖细胞中，PWP1 控制基因表达以促进 Hedgehog（Hh）信号传导，后者以细胞自主方式驱动祖细胞分化为肠上皮细胞。该回路受到反馈调节的约束，因为 Hh 活性升高会抑制 mTORC1，进而将 PWP1 排除于细胞核之外。mTORC1-PWP1-Hh 轴的破坏会导致衰老过程中肠上皮细胞更新的进行性衰竭以及寿命缩短。虽然衰老的中肠仍保持其屏障功能，但更新缺陷会导致与衰老相关的肠道代谢失调。总之，这些观察结果支持“生长依赖性分化许可”这一概念，即祖细胞的营养响应性合成代谢状态控制其谱系进程，从而使得器官更新得以实现。

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