巨蛋白介导的近端小管确定性假转导从根本上挑战了当前对AAV肾脏转导的理解

遗传性肾脏疾病是基因治疗颇具前景的靶点。据报道，新兴的 AAV 衣壳能够在静脉注射后实现对近端小管（PT）的有效基因递送，这为治疗影响肾小管的疾病带来了希望。尽管有这些令人鼓舞的进展，科学文献中仍存在相互矛盾且无法重复的结果，这促使我们对 AAV 载体介导 PT 转导的机制进行了细致而严谨的研究。在此，我们提供了有力的证据表明，先前报道的静脉注射 AAV-GFP 或 AAV-mCherry 后有效的 PT 转导，在很大程度上反映的是 megalin 介导的确定性假转导，而非随机性载体介导的基因递送。我们证明，这一过程由 megalin 依赖性地摄取循环报告蛋白所介导，这些蛋白由包括肝脏在内的被转导器官释放，并经肾小球滤过。这些观察结果凸显了通过全身性 AAV 递送实现真正近端小管转导所面临的持续挑战，并提醒不要依赖 GFP 或 mCherry 等小型报告蛋白，因为它们可能产生误导性信号。

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