人类类器官筛选将瞬时翻译调控与皮层发生中的祖细胞进展联系起来

人诱导多能干细胞来源的模型正越来越多地被用于重现人类皮质发生的各个方面，包括多种皮质细胞类型的出现及其在发育状态之间的推进。这些系统为剖析调控细胞状态转换的分子机制提供了机会，但在规模上系统性地扰动这些状态的方法仍然有限。在此，我们开发了一种用于人类皮质类器官的半自动化培养与高通量阵列筛选平台。利用一个包含1,280种小分子的文库（该文库旨在系统性地靶向主要信号与调控通路），我们筛选了EOMES的调节因子（EOMES编码转录因子TBR2），并将翻译延伸抑制剂Emetine鉴定为最佳命中。Emetine对皮质细胞状态推进的影响在多种人类多能干细胞系、非人灵长类皮质类器官以及原代人类皮质组织中均得到重现，但在翻译抑制剂中并未广泛重现。此外，短暂暴露导致细胞从分裂中的放射状胶质细胞向皮质谷氨酸能神经元转变。在机制上，新生蛋白质组分析揭示了新翻译蛋白质的早期且协调的重塑，这一重塑先于可检测到的转录变化，从而将翻译调控置于随后的细胞状态转换的上游。总之，这些发现凸显了特定翻译抑制剂在促进皮质细胞状态推进中的作用，并建立了一个可扩展的平台，用于人类神经类器官中的系统性扰动与发现。

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