用于研究肥厚型心肌病机械-遗传相互作用的可调磁流变弹性体基底

肥厚型心肌病（HCM）是最常见的遗传性心脏病。虽然肌节基因组变异驱动 HCM，但机械应力在疾病发病机制中的作用日益受到重视。然而，现有的 HCM 体外模型依赖于具有静态力学特性的模型系统（例如水凝胶），无法研究动态机械载荷在疾病起始过程中如何与遗传易感性相互作用。在此，我们利用一个可动态调节的磁流变弹性体（MRE）平台来模拟渐进性机械硬化，以研究携带 HCM 相关 MYBPC3 移码（MYBPC3fs）功能缺失变异的人诱导多能干细胞（hiPSC）来源心肌细胞中的机械-遗传相互作用。动态硬化选择性地揭示了 MYBPC3fs 心肌细胞的病理性结构重塑，而在同基因对照中仅产生适度变化，提示 MYBPC3fs 赋予增强的机械敏感性。在 MYBPC3fs 心肌细胞中，机械硬化驱动了肥厚性重塑、肌节解组织化、核重塑、NFAT3 信号失调以及异常的细胞周期活动。MRE 硬化还驱动了原代心脏成纤维细胞中的成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，重现了早期纤维化重塑。总之，这些发现使可动态调节的 MRE 基底成为一个与人类相关的平台，用于剖析机械-遗传疾病机制并评估针对 HCM 中机械转导通路的疗法。

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