帕金森病 iPSC 多巴胺神经元的表型筛选鉴定出 FASN-SREBP1 轴为潜在治疗靶点

帕金森病（PD）在体外建模仍然极具挑战性，尤其是在寻求用于靶点发现的有力功能表型时。患者来源的诱导多能干细胞多巴胺能神经元（iPSC-DANs）为应对这一挑战提供了一个有前景的平台。由于钙稳态失衡在PD病理生理学中已被充分描述，它提供了一个用于表型筛选的平台。我们此前已证明，GBA-N370S iPSC-DANs表现出细胞内钙释放受损。在此，我们利用这一与疾病相关的表型，在GBA-N370S（GBA-NS）iPSC-DANs中开展了4,108种化合物的表型筛选。该筛选确定脂肪酸合酶（FASN）为富集程度最高的蛋白靶点。化合物挽救钙释放的能力与多个化学系列中对FASN的生化效力相关。我们证实FASN敲低增加了细胞内钙释放，支持了在靶效应。非靶向脂质组学证明FASN抑制后神经元脂质组发生广泛重塑，证实了靶点结合。FASN抑制还增加了活性α-葡萄糖脑苷脂酶（GCase），减少了细胞外α-突触核蛋白释放和内质网应激，并改变了RASGRF1表达。在机制上，FASN抑制激活了固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1），而单独过表达SREBP1即足以增加细胞内钙释放，从而在人神经元中确定了一条FASN-SREBP1-钙稳态轴。最后，FASN抑制剂BI 99179在帕金森病小鼠模型中实现了脑暴露并降低了脑脂肪酸水平，同时诱导了SRE相关转录反应，提供了体内靶点结合的证据。这些发现确立了患者iPSC神经元功能筛选作为一个可操作的发现在体内可成靶点的靶点的平台，并提名FASN-SREBP1轴作为PD的候选治疗通路。

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