CRISPR rs6265 BDNF 多态性大鼠中移植物诱导运动障碍的新机制与遗传关联

多巴胺（DA）细胞替代疗法仍是帕金森病一种有前景的治疗手段；然而，移植物诱导的运动障碍（GID）的机制仍不清楚/存在争议。为了解潜在的遗传因素，我们一直在研究脑源性神经营养因子（BDNF）基因中的单核苷酸多态性 rs6265，该多态性会导致 BDNF 释放减少。利用 CRISPR 敲入大鼠模型，我们首次报道，与野生型（WT）大鼠相比，移植了野生型（WT）原代 DA 神经元的帕金森病 rs6265 大鼠独特地出现了 GID。基于 BDNF 对 DA 神经元成熟/功能的重要性，我们假设在 rs6265 携带者中“补充”BDNF 会改善 GID。出乎意料的是，补充 BDNF 加剧了 GID，有证据提示，维持的未成熟 DA/谷氨酸共表达表型和/或通过一种新机制——囊泡协同作用——导致的 DA 过量释放，促成了 GID 的表达。我们的发现得到了临床数据的支持，并揭示了与个体遗传背景相关的新机制，这些机制在正在进行的细胞移植临床试验中可能值得考虑。

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