单细胞多组学鉴定 OTP 和 NOVA1 为下丘脑摄食环路中瘦素作用的调控因子

瘦素直接和间接作用于多个神经元群体，以调节摄食及众多其他生理功能。然而，我们对单一循环信号如何协调多个回路中的不同神经元群体仍知之甚少。为进一步阐明瘦素如何重塑其直接和间接神经靶点的分子状态，我们结合时间分辨的单核转录组学和染色质可及性分析，绘制了瘦素诱导的转录与染色质状态变化在两个关键下丘脑核团中单个神经元上的图谱：弓状核（ARC），其中包含大多数瘦素受体（LepR）神经元；以及下丘脑室旁核（PVH），它是ARC LepR神经元已确立的下游靶点。我们发现，对瘦素缺乏的ob/ob小鼠进行瘦素处理并不改变神经元身份，而是诱导协调的、细胞类型特异性的转录和调控状态变化，这些变化从ARC向下游PVH神经元层级式传播。整合RNA速率、顺式调控分析和细胞间通讯推断表明，瘦素通过选择性增强特定相互作用、同时修剪广泛分布的低特异性信号传导，来调节下丘脑回路架构。尽管瘦素广泛激活LepR神经元亚型中的STAT3信号，整合多组学分析揭示，STAT3的激活在不同神经元群体中启动不同的下游调控程序，且往往具有相反的生理功能。功能分析鉴定出同源盒转录因子OTP——一种在AGRP神经元中被选择性诱导的瘦素响应性调控因子——是瘦素介导抑制促饥饿AGRP神经元活动和摄食的关键中介。与此同时，对PVH神经元状态转换的无偏分析表明，NOVA1（一种主要在抑制性神经元中表达的RNA结合蛋白）受瘦素调控，且NOVA1表达的改变可双向控制食物摄入和体重。总之，这些发现界定了一个多层调控框架，瘦素通过该框架调节下丘脑摄食回路以控制能量平衡。

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