脑线粒体囊泡在淀粉样蛋白β病理进展过程中经历阶段特异性重塑

线粒体功能障碍是阿尔茨海默病的一个早期特征，并随疾病进展呈现非线性变化。然而，这些变化如何反映在脑细胞释放的线粒体物质中，目前仍知之甚少。线粒体囊泡（mitovesicles）是近期被描述的一类来源于线粒体的细胞外囊泡亚群，为研究脑内线粒体改变提供了独特视角，并有可能揭示这些非线性变化如何在淀粉样蛋白-β病理的不同疾病阶段演变。本研究采用高分辨率密度梯度分级分离技术，从野生型小鼠和携带家族性AD突变、并逐渐累积淀粉样蛋白-β斑块的淀粉样前体蛋白（App）敲入（AppKI）小鼠中，于症状前（2月龄）和症状期（12月龄）阶段分离了前脑来源的小细胞外囊泡和线粒体囊泡。通过形态学、生物物理学和定量蛋白质组学分析评估了囊泡的身份与组成，并通过细胞外通量分析测定了线粒体囊泡的呼吸功能。我们发现，线粒体囊泡携带一套独特的、以线粒体内膜为主的蛋白质组，该蛋白质组随年龄和疾病以阶段特异性的方式被重塑。与小细胞外囊泡相比，线粒体囊泡的蛋白质组谱更清晰地捕捉到疾病进展，其中症状期AppKI小鼠形成了分子上最为独特的组别。在症状前阶段，AppKI线粒体囊泡中线粒体蛋白的代表性降低，尤其是与星形胶质细胞和血管特征相关的脂肪酸{beta}-氧化和脂质代谢蛋白，且这一变化先于任何可检测到的呼吸功能损害。在症状期，这一情况发生逆转：AppKI线粒体囊泡富集了氧化磷酸化、线粒体膜和转运体蛋白，却表现出复合物IV相关呼吸的降低，揭示了线粒体货物丰度与呼吸功能之间的分离。部分货物的变化并未在全脑组织中同步体现，表明线粒体囊泡内容物发生了选择性重塑。与来自死后人阿尔茨海默病额颞叶皮层和海马的线粒体囊泡比较，鉴定出一个由62种蛋白组成的保守线粒体囊泡核心，以氧化磷酸化亚基和线粒体载体为主。此外，其中25种蛋白在来源于阿尔茨海默病和AppKI前脑的线粒体囊泡中富集，定义了一个保守的线粒体囊泡疾病特征。总之，这些发现确立了前脑来源的线粒体囊泡是一个动态重塑的囊泡群体，反映了阿尔茨海默病脑内进行性的线粒体功能障碍，并为未来的生物标志物和机制研究提供了跨物种资源。

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