稳健的泛连接复合体增强在机械应激下维持肠上皮屏障

上皮是专门化的组织屏障，保护机体的内环境免受外部环境的影响，这一功能关键依赖于细胞间连接。在结肠中，该屏障反复受到粪便机械性扩张的挑战，但结肠是否以及如何适应这种应激尚不清楚，否则这种应激可能损害屏障完整性。在此，我们表明粪便介导的机械性扩张触发了细胞和组织尺度上的协调重塑，这与机械适应性反应一致。该反应包括在全部三种黏附性细胞间连接（紧密连接、黏着连接和桥粒）处招募连接蛋白。我们鉴定了扩张过程中连接富集的蛋白特异性时间特征，其中 ZO-1、E-钙黏蛋白、桥粒胶蛋白 2 和斑珠蛋白表现出持续性的连接富集，而桥粒斑蛋白和角蛋白 8 则显示进行性积累，在扩张 15 分钟时达到峰值。扩张还伴随非肌性肌球蛋白 II（NMMII）在连接周围区域的招募和激活。通过遗传、药理学和机械扰动，我们证明 NMMII 激活是上皮机械适应所必需的。这一过程依赖于细胞外钙的可利用性和机械敏感性离子通道活性，支持钙依赖性机械敏感信号在 NMMII 介导的连接强化中发挥作用。NMMII 功能缺失损害了全部三种连接复合体（包括桥粒）对扩张的连接反应，导致连接紊乱和屏障破损。总之，我们的发现揭示了成年结肠上皮对外源性机械应激的一种稳健的生理性机械适应反应，即所有连接复合体的协调强化，需要肌球蛋白 II 活性和钙依赖性机械敏感信号，从而维持肠道屏障完整性。

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