HERC1 功能缺失导致海马功能受损的发育障碍

HERC1 的致病性变异与一种综合征性神经发育障碍相关，其特征为大头畸形、发育迟缓、智力障碍和精神运动功能障碍。尽管遗传学和分子研究提示其机制为功能丧失，但仍缺乏明确的体内证据证明 HERC1 缺陷足以导致神经发育异常。我们利用 HERC1 基因敲除小鼠模型，研究了 HERC1 完全缺失所导致的行为、神经元和突触层面的后果。HERC1 缺陷在雌雄两性中均引起运动协调和认知缺陷，而雄性突变小鼠还额外表现出活动过度和焦虑样行为增加。组织学分析揭示了选择性的海马异常，包括齿状回组织结构的破坏，而浦肯野细胞的存活和小脑分区则保持完好。HERC1 缺陷小鼠表现出海马 GABA 能中间神经元显著增多、CA1 锥体神经元树突棘成熟受损以及成年神经发生改变，提示海马环路组织存在广泛缺陷。与这些结构异常相一致，谷氨酸能突触组分在整个海马中发生显著改变。这些分子变化呈现性别依赖模式，雄性以突触前缺陷为主，雌性则为突触后改变。尽管存在这些差异，全细胞记录显示两性具有共同的功能表型。在苔藓纤维-CA3 和 Schaffer 侧支-CA1 突触处，HERC1 缺陷神经元在重复刺激下表现出进行性的兴奋性神经传递维持能力下降，导致稳态谷氨酸能传递受损。总之，这些发现表明 HERC1 功能丧失足以产生神经发育表型，并确定 HERC1 是海马环路组装和功能的关键调控因子。我们的结果为 HERC1 相关疾病的发病机制提供了机制性见解，并确立了 Herc1 敲除小鼠作为研究疾病机制和治疗方法的临床前相关模型。

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