TMEM106B C 端片段聚集加剧 α-突触核蛋白和 TDP-43 蛋白病变表型

人类编码溶酶体跨膜蛋白106B（TMEM106B）的基因的遗传变异驱动神经退行性痴呆的风险。TMEM106B的C端片段（TMEM CT）在多种神经退行性疾病的病灶中蓄积，可能参与神经毒性并削弱治疗干预的疗效。此前，我们构建了首个在秀丽隐杆线虫（C. elegans）中TMEM CT神经元聚集的转基因生物模型。我们证明，TMEM CT神经元聚集驱动严重的神经元功能障碍和神经元丢失。为探究TMEM CT聚集与痴呆中发生的其他类型聚集性神经毒性蛋白病之间的潜在协同相互作用，我们在同时表达TMEM CT与神经退行性变其他关键蛋白病（包括α-突触核蛋白、tau和TAR DNA结合蛋白43（TDP-43））的双基因秀丽隐杆线虫中评估了神经元变性和致病蛋白蓄积。我们的结果显示，TMEM106B与TDP-43或α-突触核蛋白具有强烈的神经毒性协同作用。然而，我们仅检测到TMEM106B与tau之间存在轻度协同作用。这项工作提供了证据，支持TMEM CT聚集是归因于其他毒性蛋白聚集体的神经退行性过程的重要参与者。该工作还强调，在开发针对原发性TDP-43或α-突触核蛋白蛋白病的干预措施时，考虑包括TMEM CT聚集在内的继发性蛋白病贡献的重要性。

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