氧化核糖核苷酸 8-oxoGTP 驱动神经炎症并加速认知衰退

氧化应激是衰老的标志，也是神经退行性疾病的关键驱动因素。尽管人们对大分子氧化损伤给予了大量关注，但氧化丰富的核苷三磷酸（NTP）池所带来的功能后果在很大程度上仍不清楚。在此，我们发现氧化的GTP（8-oxoGTP）——NTP氧化的主要产物——并非仅仅是损伤的标志物，而是一种内源性信号分子，可驱动小胶质细胞激活和神经炎症。8-oxoGTP在衰老小鼠大脑中积累，其升高足以诱导突触功能障碍、tau过度磷酸化、神经元丢失和认知衰退。在机制上，8-oxoGTP作为异源三聚体G蛋白的强效激活剂发挥作用，其与Gα亚基的结合比GTP本身更强，触发小胶质细胞中的Src激酶/MAPK/Akt/NF-κB信号传导，导致促炎细胞因子产生、活性氧生成和神经毒性。药理学抑制Src家族激酶可挽救由8-oxoGTP诱导的神经炎症和认知表型。我们的发现揭示了一种此前未被认识的机制，将核苷酸氧化与年龄相关的神经退行性过程联系起来。

中文由 AI 翻译，仅供参考，以原文为准。