MR成像与波谱揭示替莫唑胺和氯尼达明治疗驱动的胶质母细胞瘤代谢变化

对替莫唑胺（TMZ）的耐药性限制了胶质母细胞瘤（GBM）的治疗疗效，而癌细胞的代谢重编程和肿瘤微环境的改变进一步助长了这一耐药性。氯尼达明（LND）是一种糖酵解和线粒体抑制剂，可调节肿瘤代谢并改变肿瘤对治疗的反应。本研究探讨了LND联合TMZ的作用，并使用MR成像和波谱技术评估同基因GBM模型中的代谢和微结构变化。颅内GL261肿瘤的C57BL/6小鼠（n = 66）连续五天接受生理盐水、LND、TMZ或LND + TMZ治疗。纵向成像（第0、3、6天）包括T2加权MRI、弥散加权成像（DWI）以及常规和乳酸编辑¹H-MRS。评估了肿瘤体积、生存期、DWI参数、MCT4表达和有丝分裂指数。在体外，使用Seahorse细胞外通量分析评估了GL261细胞的急性和慢性生物能量重编程。乳酸不仅仅是高糖酵解癌细胞的一种终产物，它还已成为一种能够塑造肿瘤微环境的分子。在LND和LND + TMZ组中观察到的乳酸显著降低表明稳态乳酸池减少，提示乳酸生成、利用减少或糖酵解通量改变。然而，在对照组和仅TMZ组中乳酸仍保持高水平。LND治疗组的这种代谢转变与LND治疗肿瘤中乳酸转运体MCT4蛋白的显著减少相一致。GL261细胞的体外生物能量分析显示，LND引起线粒体呼吸的急性下降，并在较晚时间点部分恢复。最后，尽管不显著，但观察到联合治疗具有增强的生存获益，而6天后各组之间在肿瘤体积、DWI衍生参数或有丝分裂指数方面未观察到显著差异。LND诱导了可通过MRS检测的早期代谢变化。尽管在肿瘤发展早期观察到在TMZ基础上加用LND的治疗获益有限，但其肿瘤选择性活性和对肿瘤微环境的影响具有前景，其长期对肿瘤发展的影响应作为TMZ治疗优化联合策略的一部分进行研究。

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