Hmox1/CO 通过调控 Wnt/β-catenin 信号并诱导 vaspb 调控斑马鱼视网膜再生

斑马鱼视网膜中的Müller胶质细胞（MG）保留着哺乳动物所不具备的潜在干细胞能力，但驱动这种重编程的损伤响应信号仍未完全明确。在此，我们鉴定出血红素加氧酶-1（Hmox1）——一种应激诱导型、血红素分解代谢的限速酶——是该过程此前未被认识的调控因子。损伤后，hmox1a在血红素加氧酶基因家族中被选择性地快速诱导，定位于光感受器，其表达在MG增殖窗口期达到峰值。药理学抑制和吗啉代介导的Hmox1敲低会扰乱急性炎症反应，损害Müller胶质细胞来源的祖细胞（MGPC）增殖，并造成视网膜层化的持久缺陷，从而确立Hmox1是结构恢复所必需的、可能非冗余的早期作用节点。外源性递送一氧化碳（CO）——一种具有生物活性的Hmox1代谢产物——可部分挽救上述每一种表型，从功能上提示CO是关键的下游效应分子。在机制上，Hmox1/CO信号可能通过转录抑制Wnt拮抗剂dkk1b来稳定{beta}-catenin。这种被稳定的{beta}-catenin富集于vaspb启动子中一个预测的Tcf7l2位点，vaspb编码一种肌动蛋白结合蛋白，并在此被新鉴定为损伤诱导的Wnt靶基因。生物信息学和功能分析进一步提示Nfe2l2a（Nrf2）是连接Hmox1/CO与Wnt调控的候选中间分子，并在dkk1b基因座内鉴定出推定的抗氧化响应元件。总之，这些发现勾勒出一条推定的Hmox1[->]CO[->]Nrf2[->]dkk1b[->]{beta}-catenin[->]vaspb接力通路，将氧化还原生物学与Wnt依赖的胶质重编程偶联起来。值得注意的是，HO-1在应激的哺乳动物视网膜中同样被诱导，但Wnt/{beta}-catenin激活未能维持再生，从而将Hmox1/CO轴定位为未来哺乳动物视网膜再生研究的一个候选靶点。

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