人亨廷顿病阳性发育中纹状体的细胞特异性转录失调

摘要 亨廷顿病（HD）是一种由 HTT 基因中 CAG 重复扩增引起的神经退行性疾病。纹状体投射神经元的进行性丢失导致认知、精神和运动障碍，这些障碍通常在中年期表现出来，尽管该扩增从受孕时就已存在。越来越多的证据支持 HD 具有神经发育成分；然而，此前尚未对真实的 HD 阳性人类发育期纹状体组织进行过表征。我们使用单细胞 RNA 测序，将一个 HD 阳性人类胎儿纹状体样本与一个年龄和性别匹配的对照进行比较，两者的 CAG 重复长度分别为 16、49 和 16、17。我们还将胎儿 HD 阳性的转录特征与公开可用的成人 HD 阳性死后脑组织数据集进行了比较。我们鉴定出 2,032 个差异表达基因，并定义了九个细胞簇。基因富集分析显示，发育中的 HD 阳性纹状体在多个关键生物学过程上发生改变，且通路层面的失调在不同细胞簇之间存在差异。胎儿与成人 HD 阳性纹状体组织之间的基因表达变化存在大量重叠，但并非所有转录谱均如此，且部分变化方向相反。总之，这些发现表明 HD 病理的分子特征在人类纹状体发育早期即已存在，支持疾病机制在临床发病数十年前即已确立这一概念。

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