次黄嘌呤三磷酸焦磷酸酶作为与慢性心力衰竭白质异常相关的候选因子

背景：白质高信号（WMHs）在正常脑老化中常见，在慢性心力衰竭（CHF）中也经常观察到。然而，CHF与白质异常之间的关系以及相关生物学因素仍不清楚。我们研究了CHF中的WMH及相关白质微结构改变（如各向异性分数，FA），并探索了候选分子因素。方法：我们开展了一项纵向前瞻性观察研究，纳入32例无症状B期（平均年龄63.3{+/-}10.5岁；25%为女性）和23例有症状C期CHF患者（平均年龄67.3{+/-}7.1岁；30%为女性）的脑T2-FLAIR磁共振成像。采用血浆蛋白质组学和孟德尔随机化（MR）识别与CHF和WMH均相关的候选蛋白。进一步通过CHF大鼠、培养皮层神经元以及英国生物银行社区遗传数据的补充分析，研究候选蛋白的关联。结果：尽管心脏指标相当，C期患者的整体WMH体积较B期增加更多，主要位于前部脑室周围白质附近（4,717{+/-}5,335 mm3 vs. 2,116{+/-}3,134 mm3，P=0.027）。对该患者队列血浆样本进行基于SomaScan的蛋白质组学分析显示，44种蛋白与C期CHF和WMH进展均显著相关（P<0.05）。在这44种蛋白中，两步孟德尔随机化分析仅识别出次黄嘌呤核苷三磷酸焦磷酸酶（ITPA）为候选蛋白，ITPA罕见变异与FA之间的关联进一步支持了这一点。在CHF大鼠中，与假手术大鼠相比，前胼胝体周围皮层显示髓鞘碱性蛋白密度和FA降低，ITPA表达增加。在培养皮层神经元中，重组ITPA暴露减少了总轴突长度。结论：有症状CHF与WMH及白质完整性受损相关。ITPA在人类、动物和细胞分析中均成为候选因素。这些发现为研究连接CHF与白质损伤的生物学通路提供了基础。

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