利用基因组语言模型进行少样本调控序列设计

生成生物学的一个核心挑战在于，如何将从自然序列和实验中习得的知识转化为具有所需功能的设计。上下文学习（ICL）是大语言模型涌现出的一种能力，使其能够仅凭少量示例适应新任务而无需额外训练，从而让这些模型成为通用学习器。在此，我们展示基因组语言模型 Evo 2 在生物序列设计中表现出生成式 ICL。仅用数十个示例进行提示，即可使 Evo 2 在无需任何额外训练的情况下生成新颖多样的调控 DNA 序列。机制分析表明，基因组 ICL 可能源于归纳，类似于在自然语言中观察到的现象。利用序列到功能模型作为源自实验的奖励进行强化学习，进一步增强了 ICL。我们首先通过在三种人类细胞系中生成驱动细胞类型特异性基因表达的增强子来验证这一方法。将该方法拓展至体内，利用人类调控元件数据设计的增强子能够以高特异性选择性标记小鼠皮层第 5 层端脑外神经元，且活性强于现有增强子。我们的研究为基因组序列模型中的涌现特性提供了证据，并为改进生成生物学中的功能条件化引入了一种有前景的方法。

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