唐氏综合征小鼠模型中脑血流量和代谢率降低触发适应性线粒体重塑程序

线粒体功能障碍是唐氏综合征（DS）的核心特征，然而21三体如何跨尺度影响大脑生物能量学——从基因转录到细胞功能再到全脑代谢——仍知之甚少。在此，我们使用Dp16(1)Yey/+（简称Dp16）DS小鼠模型，该模型携带约115个人类21号染色体基因直系同源物的三拷贝，以填补这一重大知识空白，并提供DS全脑代谢缺陷的直接在体证据。利用磁共振成像（MRI）方法，我们显示Dp16小鼠的脑血流量和氧代谢率降低，且雄性中的效应比雌性更明显。尽管脑代谢率受到抑制，线粒体呼吸能力和ATP合酶活性在各脑区基本得以保留，并观察到性别差异。转录组分析揭示线粒体OXPHOS基因的显著上调，以及各脑区中与蛋白质稳态和线粒体功能相关的生物学通路的汇聚，其中雄性皮层和雌性小脑的变化最大。总体而言，我们的数据表明，Dp16小鼠的全脑代谢缺陷触发了一个跨大脑的适应性线粒体重塑程序，以支持生物能量需求。然而，这种代偿反应不足以使Dp16小鼠的代谢功能障碍恢复正常。我们的发现强调了将生物体水平和组织水平的功能评估与转录组变化相结合的价值，从而获得对DS大脑中可能影响表型结局的生理扰动和适应的系统视角。

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