紫草素通过抑制脊髓 IGF2 相关的 p38 MAPK 信号缓解骨癌痛

背景 骨癌痛（BCP）是晚期癌症的一种致残性并发症，会显著损害身体功能和情绪健康。目前的药物治疗往往镇痛不完全，并可能受到不良反应的限制。紫草素是一种源自 Lithospermum erythrorhizon 的生物活性萘醌，具有镇痛和抗炎活性，但其在 BCP 中的作用及潜在机制仍不清楚。方法 通过胫骨内接种荧光素酶标记的 MADB106 细胞建立 BCP 大鼠模型。采用机械和热痛觉测定、CatWalk 步态分析、旷场实验（OFT）、高架十字迷宫（EPM）、明暗箱（LDB）实验和转棒实验评估鞘内注射紫草素的镇痛和行为学效应。采用生物发光成像和苏木精-伊红染色表征肿瘤发展和骨病理。进行脊髓背角转录组测序以鉴定候选分子通路。采用 Western blotting、定量 PCR 和 ELISA 检测 IGF2 相关的 p38 MAPK 信号和促炎细胞因子。通过鞘内注射 IGF2 siRNA 和 p38 抑制剂 Adezmapimod（SB203580）进一步评估 IGF2 和 p38 相关信号的功能参与。结果 鞘内注射紫草素在 BCP 大鼠中产生剂量和时间依赖性的抗痛觉效应，估计 ED50 为 29.80 g/kg，且未产生明显的转棒运动功能损害。紫草素还改善了步态异常和疼痛相关焦虑样行为。转录组分析鉴定 Igf2 为对紫草素治疗有反应的候选基因，且脊髓 IGF2 和 p38 磷酸化在 BCP 发展过程中升高。紫草素显著降低脊髓背角中 IGF2 表达和 p38 磷酸化，同时脊髓组织中 IL 6、IL 1{beta}; 和 TNF ; 表达降低。IGF2 敲低重现了紫草素的镇痛和行为学效应并降低 p38 磷酸化，而 p38 抑制重现了关键行为学效应但 IGF2 表达无明显变化。紫草素与 IGF2 敲低或 p38 抑制联合治疗未产生显著的额外行为学获益。结论 鞘内注射紫草素减轻 MADB106 诱导的 BCP 大鼠的痛觉超敏、功能损害和疼痛相关焦虑样行为。IGF2 敲低和 p38 抑制的表型模拟和非叠加效应支持 IGF2 相关的 p38 MAPK 信号轴参与紫草素的镇痛作用。

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