解码调控胶质母细胞瘤可塑性的调控程序

胶质母细胞瘤无法治愈且对治疗耐药，尽管在治疗下基因组保持稳定1,2,3,4,5,6,7,8，这提示非遗传性的细胞可塑性是疾病进展的核心驱动因素。这种可塑性究竟反映的是随机状态切换，还是受可预测的基因调控所支配，此前一直不清楚9,10,11,12,13。在此我们提出 scDORI（单细胞深度多组学调控推断）——一个能够在单细胞分辨率下推断增强子驱动的基因调控网络的深度学习框架——并将其应用于来自原发性胶质母细胞瘤的超过一百万个细胞的单核多组学图谱。将计算推断与跨患者来源模型的系统性扰动筛选相结合，我们表明一个具有激活因子与抑制因子不对称相互作用的结构化调控程序支配着胶质母细胞瘤的细胞可塑性。由此产生的转变景观是层级化且可预测的，但允许出现正常神经发育中不存在的跨谱系轨迹。在这一景观中，低可塑性状态（如神经元样状态）并非稳定的分化终点，而是被主动维持的构型，由一组沉默替代命运的保障性抑制因子网络所稳定。我们鉴定出 MYT1L 是该网络中的主导成员，并表明它结合并抑制每一种替代状态的主调控因子，以巩固神经元样身份。MYT1L 即使在标准治疗下也限制可塑性，并在体内抑制肿瘤生长和侵袭。相反，MYT1L 的缺失会重新激活可塑性并加速恶性特征，表明低可塑性身份需要持续抑制。这些发现将恶性细胞状态稳定性重新定义为激活与持续抑制之间的平衡，并提出保障性抑制因子作为候选治疗靶点，其不同于诱导分化的激活因子，可能对表型切换驱动治疗耐药的各种癌症具有相关性。

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