TBK1-OTUB2-IRF3 信号复合体促进神经炎症和神经退行

摘要 环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）通路介导的慢性炎症驱动自然衰老及多种神经退行性疾病（包括肌萎缩侧索硬化，ALS）中的神经退行性变。在此，我们鉴定出 Otubain-2（OTUB2）是协调 STING 信号小体以放大炎症反应的关键调控因子。我们通过在 hTARDBP 转基因小鼠​、腺相关病毒介导的 TDP43 过表达小鼠以及衰老小鼠中对 OTUB2 进行基因敲除和药理学抑制，研究了 OTUB2 在神经炎症和神经退行性变中的功能。通过生化实验剖析了其潜在分子机制。OTUB2 抑制 TANK 结合激酶 1（TBK1）的 K63 泛素化，从而抑制 TBK1 激酶活性，并促进由过度活化的受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 1（RIPK1）介导的细胞死亡。此外，OTUB2 作为支架促进 TBK1-干扰素调节因子 3（IRF3）信号复合物的组装，这是 IRF3 磷酸化的前提，并通过减少 IRF3 的 K11 泛素化增强其二聚化。基因敲除或药理学抑制 OTUB2 可显著改善 ALS 和衰老小鼠模型中的神经炎症和神经退行性变。本研究确立了 OTUB2 作为 cGAS-STING 信号的关键调控因子，以及神经炎症和神经退行性变的潜在治疗靶点。

中文由 AI 翻译，仅供参考，以原文为准。