在小鼠中破坏 SORL1-retromer 内体回收驱动阿尔茨海默病的年龄依赖性神经退行特征

MRI 研究已绘制出区分阿尔茨海默病（AD）的萎缩特征图谱，分离出对该病年龄依赖性神经退行性过程具有差异性易感的脑区。我们通过超过 140 只野生型和 SORL1 缺陷小鼠（模拟 AD 的致病突变）开展的多年期研究，检验了以下假说：由 SORL1 与 retromer 相互作用所调控的内体回收通路（该通路在 AD 中被病理性破坏）可能驱动神经退行性过程。MRI 研究显示，SORL1 缺陷诱导了以经内嗅皮层为中心的年龄依赖性 AD 型萎缩，且该萎缩可通过恢复 SORL1（继发于过表达 retromer 蛋白 VPS26b）而被阻止。死后研究证实，该萎缩反映了神经元丢失。蛋白质组学分析显示，该萎缩与细胞死亡抑制因子的减少相关，其中一种抑制因子随后被发现于 AD 患者的经内嗅皮层中缺陷。除支持该假说外，结合其他发现，这些结果表明 SORL1-retromer 破坏代表了 AD 中一条具有治疗可行性的共同“神经退行性通路”。

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