唐氏综合征与APP重复中内皮细胞重塑的差异驱动不同的血脑屏障功能障碍

唐氏综合征（DS）和 APP 重复（APPdup）中均存在淀粉样前体蛋白基因（APP）的额外拷贝，增加了阿尔茨海默病（AD）和脑淀粉样血管病（CAA）的风险。然而，我们曾报道 APPdup 中血管 Aβ 沉积多于伴 AD 的 DS，提示 21 号染色体上其他三拷贝基因可能减轻 CAA 的严重程度。我们利用人诱导多能干细胞来源的内皮细胞（iEC）研究了 DS 和 APPdup 中的内皮细胞（EC）功能与血脑屏障（BBB）完整性，评估了其形态、连接蛋白、Aβ 肽分泌、屏障功能及转录组谱。与各自的同基因对照相比，DS 和 APPdup 的 iEC 均分泌更多的 Aβ40 和 Aβ42，但表现出不同的 Aβ 肽谱。DS iEC 显示连接蛋白表达增加、通透性降低，而 APPdup iEC 则表现为通透性增加。转录组分析显示 DS iEC 存在广泛失调，连接、黏附、血管生成、免疫和凋亡通路富集，而细胞周期、增殖和膜靶向特征减少。APPdup iEC 的变化较轻微，包括蛋白靶向受损和黏附相关通路减少。尽管 APP 剂量相当，DS iEC 仍比 APPdup iEC 维持更高的连接完整性和更低的通透性，这可能促成了 CAA 易感性的差异。然而，增殖受损和血管生成改变可能在衰老过程中降低 BBB 的韧性。

中文由 AI 翻译，仅供参考，以原文为准。