21三体扰动人类前脑组装体中少突胶质细胞发育状态及少突胶质细胞-神经元通讯

智力障碍是唐氏综合征（DS）的标志性特征，该病由人类21号染色体三体所致。在DS中，神经元连接异常和髓鞘化受损被一致观察到，但其潜在机制仍知之甚少。在此，我们利用源自DS的同基因诱导多能干细胞来源的前脑组装体（FAs）来研究少突胶质细胞谱系细胞（OLLCs）的发育及神经元-胶质细胞相互作用。三体FAs表现出BCAS1+髓鞘化前OLLCs的扩增，而髓鞘碱性蛋白（MBP）表达没有相应增加。转录组分析鉴定出一种富集于整倍体的、营养性且支持成熟的状态（OLLC_2-TMS）和一种富集于三体性的突触相互作用与分化状态（OLLC_3-SID），后者缺乏髓鞘化促进程序的协同富集。在出生后早期人脑皮层的OLLCs中鉴定出相应的转录特征。在三体组装体中，兴奋性神经元与髓鞘化前OLLCs的接触增加，并伴随超微结构髓鞘异常。我们的发现提示，三体使OLLC发育转向髓鞘化前状态，使少突胶质细胞分化与有效髓鞘化脱耦联。

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