褪黑素、促红细胞生成素与TRPV4拮抗在遗传性脑积水临床前模型中的治疗潜力

症状性交通性脑积水是一种脑脊液（CSF）稳态的神经病理障碍，其特征为CSF异常积聚和进行性脑室扩大。当前治疗主要依赖手术脑脊液分流，该方法具有侵入性，且治疗失败和再次手术的发生率较高。先天性脑积水可由遗传病变引起；例如，Meckel-Gruber 3型基因Tmem67的点突变可在大鼠中产生先天性脑积水表型，其特征为进行性脑室扩大。在此，我们在先天性脑积水的Tmem67--大鼠模型中评估了一种由促红细胞生成素（EPO）、褪黑素（MLT）和瞬时受体电位香草酸4（TRPV4）拮抗剂RN1734（RN）组成的联合鸡尾酒治疗策略。磁共振成像（MRI）显示，未治疗的Tmem67--大鼠在出生后（P）7至P15期间脑室扩大明显进展。从P7至P14给予RN1734及EPO+MLT+RN1734（三联治疗）可阻止脑室进一步扩张。脑积水与脑室周围白质（WM）和室管膜衬里（EL）的结构破坏相关，并伴有区域性的TLR4和NLRP3相关炎症信号增强。EPO+MLT、RN1734或三联治疗可不同程度地减轻这些炎症反应。三联组合降低了受累脑室周围区域内TLR4和NLRP3蛋白丰度，并改善了结构改变。这些发现支持一种针对先天性脑积水的脑室病理、炎症及脑室周围结构后果的联合治疗策略。

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