连续质子化与去质子化反应调控主要易化子超家族质子/多药反向转运蛋白的交替通路

主要协助转运蛋白超家族（Major Facilitator Superfamily）的药物/质子反向转运蛋白是抗微生物药物耐药性的关键驱动因素。然而，质子偶联药物外排的分子机制本质上十分复杂，至今仍未阐明。在此，我们剖析了多药转运蛋白 LmrP——一种临床相关抗生素与毒素的原型外排蛋白——中质子偶联的时序与机制。通过直接追踪天然质膜中的腔室开放，我们捕捉到了脂质环境中具有功能相关性的构象转变，并将其映射到调控转运的催化性羧基上。我们的结果提示，此前在去垢剂溶液中进行的 DEER 距离测量仅捕捉到构象状态的一个受限子集，而我们 pH 8.0 的数据对其进行了扩展并置于更广阔的框架之中。互补的 pH 5.0 测量揭示了额外的机制特征，这些数据集共同在膜嵌入情境下定义了转运循环。在分子动力学模拟的支持下，结果揭示了一种协调的、依赖于转运循环的机制，其中成对的催化性羧基在底物结合、质子传递、门控以及转运蛋白重置中依次发挥作用。

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