南非醉茄植物化学物的虚拟筛选鉴定出东莨菪内酯和亚油酸作为阿尔茨海默病的预测双靶点 AChE/BACE1 候选物

阿尔茨海默病（AD）是一种多因素神经退行性疾病，由相互关联的病理过程驱动，包括胆碱能缺陷和淀粉样蛋白-β积累，这限制了单靶点疗法的疗效。能够同时调节乙酰胆碱酯酶（AChE）和β-分泌酶1（BACE1）的多靶点定向配体提供了一种有前景但尚未充分探索的策略，尤其是来自天然产物的来源。尽管睡茄（Withania somnifera）的醉茄内酯类成分已被广泛研究用于神经保护，但其非醉茄内酯植物化学组分作为双靶点抗AD药物来源仍基本未被探索。在此，从最初检索到的129条非醉茄内酯植物化学条目中，跨植物部位去重后得到80种独特化合物，其中76种返回了有效的SwissADME输出；这些源自睡茄的化合物通过一个整合的计算机模拟流程进行评估，该流程包括ADMET和毒性分析、针对AChE（PDB：7E3H）和BACE1（PDB：7F1D）的分子对接、基于PASS的生物活性预测、BioTransformer代谢物分析以及100纳秒分子动力学模拟，并以多奈哌齐作为参考抑制剂。十二种化合物满足药代动力学筛选标准，该筛选确定东莨菪内酯和亚油酸为领先的双靶点候选物，分别显示出对AChE（− 7.7和− 7.9 kcal/mol）和BACE1（− 5.2和− 5.8 kcal/mol）的计算预测结合亲和力，并具有良好的血脑屏障通透性和较低的预测毒性。分子动力学分析进一步表明，AChE-亚油酸复合物在整个100纳秒轨迹中保持了与AChE-多奈哌齐参考复合物相当的构象稳定性，支持了物理上稳定的结合模式。这些发现确定东莨菪内酯和亚油酸为来自睡茄的预测双靶点AChE/BACE1候选物，为其作为抗阿尔茨海默病的多靶点神经保护候选物的实验验证提供了计算基础。

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