小鼠心肌在研究SERCA2a刺激与肌丝Ca2+增敏联合正性肌力效应方面的物种依赖性局限

肌浆网 Ca2+ 处理受损与肌丝功能受损均参与心力衰竭中的收缩功能障碍。此前在衰竭的人心肌中的一项研究显示，将 SERCA2a 激活剂 istaroxime（ISTA）与 Ca2+ 增敏剂左西孟旦（LEVO）联合使用，所产生的正性肌力作用大于任一单药。然而，人多细胞标本无法对 underlying 细胞机制进行全面研究。因此，我们在经 ISTA（20 M）、LEVO（0.5 M）或其联合处理的小鼠多细胞心肌标本和心室心肌细胞中评估了收缩性能和 Ca2+ 动力学。ISTA 改善了发展张力、收缩-舒张动力学和机械恢复。这些效应与 Ca2+ 瞬变幅度增加、Ca2+ 上升和衰减加速以及肌浆网再充盈增强相关。加用 LEVO 未产生进一步的机械获益，对 Ca2+ 处理也仅有轻微改变。单用 LEVO 引起异质性收缩反应，并且仅在少数心肌细胞中增加肌丝 Ca2+ 敏感性，同时一致地加速 Ca2+ 瞬变衰减。该效应可由磷酸二酯酶-3 抑制剂 cilostamide 重现，之后 LEVO 未引起显著的额外变化，这与下游 cAMP-PKA 信号参与加速 Ca2+ 清除相一致。因此，小鼠对 LEVO 介导的肌丝增敏反应有限，阻碍了对人心肌中所观察到的叠加正性肌力效应的机制重建，凸显了小鼠模型在研究该联合治疗方面的物种依赖性局限。

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